RESUMEN
La degeneración de la mácula relacionada a la edad (AMD) es la principal causa de ceguera en las personas de edad avanzada en países industrializados, para la cual no existe un tratamiento efectivo. El estrés oxidativo es uno de los acontecimientos implicados en la patogénesis de esta enfermedad y actualmente se ha propuesto a las infecciones virales, en particular a las crónicas, como un probable factor de riesgo. Las células del epitelio pigmentario de retina (EPR) participarían en el desarrollo de la AMD a través de su degeneración y de sus propiedades inmunomoduladoras, como la liberación de citoquinas ante el estrés oxidativo o frente a infecciones virales. En las células del EPR se ha demostrado la gran relevancia de los receptores X retinoideos (RXR) en la maduración de las mismas y en el ciclo visual de los retinoideos. En nuestro laboratorio, hemos determinado que la activación de los RXR protege a las neuronas fotorreceptoras de la muerte por apoptosis inducida por distintos tipos de estrés oxidativo, utilizando agonistas sintéticos o un ligando endógeno. Además, se ha propuesto la participación de estos receptores solos o heterodimerizados con otros receptores nucleares, en el efecto antiinflamatorio de distintos ligandos endógenos de los RXR, como el 9-cis ácido retinoico (AR). En este proyecto nos proponemos investigar el rol de la activación de los RXR en la supervivencia de las células del EPR y en la liberación de citoquinas pro-inflamatorias por dichas células frente a distintos factores generadores de estrés, como el estrés oxidativo causado por el agua oxigenada (H2O2) y la infección con virus Herpes Simplex de tipo 1 (HSV-1) o citomegalovirus (CMV). Para ello se utilizaran cultivos de la línea celular humana de RPE, ARPE-19, tratados o no con los agonistas sintéticos (PA024 y HX630) y endógeno (9-cis AR) de los RXR. Se estudiará: a) si la activación de los RXR logra inhibir la apoptosis de dichas células inducida con H2O2 y/o modificar el curso de una infección aguda o persistente con HSV-1 o CMV; b) el nivel de expresión y la liberación de las citoquinas TNFa; e IL-6 en células estresadas y/o infectadas; y c) el rol de la activación de los RXR por dichos agonistas en la producción de las citoquinas pro-inflamatorias. La comprensión del rol de los RXR en la protección de las células del EPR y liberación de citoquinas pro-inflamatorias es indispensable para elaborar nuevos blancos terapéuticos para la prevención y/o tratamiento de la AMD.